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在RNAi新药开发领域，Alnylam Pharmaceuticals是备受关注的“明星公司”。自从2018年Onpattro（patisiran）成为首款FDA批准的RNAi疗法以来，该公司已有3款RNAi疗法获得FDA批准。与诺华（Novartis）联合开发的Leqvio（inclisiran）也已获得欧盟批准，成为只用每年两针，就能持续降低“坏”胆固醇的疗法。目前获批的RNAi疗法都用于治疗患者人数较少的罕见病或专科疾病。作为一种得到业界肯定的创新治疗模式，RNAi在治疗常见病方面的前景如何？近日，Alnylam公司的多个报告介绍了该公司在改善RNAi疗法组织递送和持久性方面的最新突破，以及治疗常见病的研发项目。
目前获批的RNAi疗法递送的目标组织都是肝脏，然而想要拓宽RNAi的应用范围，需要将RNAi疗法靶向递送到肝脏以外的其它组织。Alnylam近期已经与再生元（Regeneron）和PeptiDream公司达成合作，开发肝脏以外组织的递送技术和相关疗法。该公司目前研发的重心之一是针对中枢神经系统（CNS）疾病的RNAi疗法。CNS疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化（ALS）等多种与基因突变相关的神经退行性疾病。不少疾病的遗传原因已经确定，但是缺乏靶向这些靶点的有效疗法，在这方面RNAi疗法具有很大的潜力。在这方面，Alnylam开发的C16偶联技术平台专门优化对CNS组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。
▲Alnylam的CNS递送技术平台（图片来源：Alnylam官网）拓展RNAi疗法应用范围的另一个方向是提高疗法的持久性。随着RNA化学修饰技术的不断进步，如今的RNAi疗法已经可以皮下注射，并且可能只需3个月或者半年接受一次注射就能维持治疗效果，为患者接受治疗提供便利。近日，Alnylam公司宣布，其创新化学技术平台IKARIA设计的RNAi疗法有望进一步提高疗法的持久性和特异性。它支持只需每年接受一次注射，就能在遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）介导淀粉样变性患者中，达到与目前需要每3个月注射一次的vutrisiran相同的效果，这意味着将疗效持续时间提高4倍。
▲创新化学技术平台IKARIA支持每年一次的给药频率（图片来源：Alnylam官网）
Alnylam的皮下注射RNAi疗法zilebesiran（ALN-AGT01）靶向表达血管紧张素原的mRNA。肾素-血管紧张素-醛固醇（RAAS）系统是调节血压的重要信号通路，也是多种降压药的靶点。Zilebesiran通过降低肝脏中血管紧张素原的生成，降低血管紧张素的水平，从而持久降低血压。
▲Zilebesiran的作用机制（图片来源：Alnylam官网）
在首个人体临床试验中，zilebesiran不但表现出良好的安全性，而且在接受一剂皮下注射后（剂量大于100 mg），将血管紧张素水平降低超过90%并且维持12周。接受剂量为800 mg的zilebesiran注射的志愿者血管紧张素水平降低了96-98%。
▲Zilebesiran剂量依赖性降低血清中的血管紧张素（AGT）水平（图片来源：Alnylam官网）此外，探索性终点分析显示，zilebesiran还可以降低患者血压。接受剂量为800 mg的单次zilebesiran治疗6周后，对血压的24小时记录显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，患者的舒张压和收缩压在24小时内的任何时间点都得到降低。
▲Zilebesiran降低患者血压（图片来源：Alnylam官网）
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由于在肝脏中脂肪过度积累导致的渐进性肝病，NAFLD导致患者肝脏出现慢性炎症，转化为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而触发渐进性肝纤维化，肝硬化，最终导致肝功能衰竭、癌症和患者死亡。目前，尚没有FDA批准的NASH疗法。Alnylam公司的研发策略是针对NASH的早期发病阶段，降低脂肪变性和炎症损伤的产生。其在研RNAi疗法ALN-HSD降低名为HSD17B13的蛋白表达，从而降低肝脏炎症、损伤和纤维化。
▲Alnylam公司的NASH研发策略（图片来源：Alnylam官网）
在非人灵长类动物模型（NHP）中，ALN-HSD显著降低了肝脏HSD17B13的mRNA和蛋白表达水平。目前，这一在研疗法的1期临床试验已经展开，预计在今年晚些时候获得安全性结果。
▲ALN-HSD在非人灵长类动物模型中显著降低HSD17B13的mRNA和蛋白表达水平（图片来源：Alnylam官网）
该公司在CNS疾病领域的重点研发项目之一是靶向淀粉样蛋白前体（APP）mRNA的RNAi疗法。APP基因上的突变是造成早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CTA）的原因。此外，大脑中淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病患者的标志性特征之一。Alnylam的在研疗法ALN-APP旨在降低APP蛋白的表达，从而降低所有APP切割后产生的淀粉样蛋白片段的水平。与目前靶向细胞外淀粉样蛋白的抗体疗法不同，ALN-APP可以降低对APP切割后产生的细胞内APP蛋白片段。已有的科学研究显示，这些细胞内片段也可能具有细胞毒性。
▲ALN-APP治疗阿尔茨海默病的策略（图片来源：Alnylam官网）
目前，ALN-APP已经在多种动物模型中有效降低APP蛋白水平，并且在小鼠的阿尔茨海默病模型中改善了小鼠的行为。在非人灵长类动物中，一剂鞘内注射的ALN-APP能够将APP切割产物的水平持续降低6个月，支持每年两次或者更少的该药频率。
▲ALN-APP在非人灵长类模型中持续敲低APP蛋白水平（图片来源：Alnylam官网）
Alnylam和再生元计划在明年初启动1期临床试验，在早发性阿尔茨海默病患者中检验ALN-APP的安全性、耐受性、药理学特征和对疾病的潜在影响。
目前，Alnylam公司靶向肝脏、CNS、眼睛和肺部四大组织的研发管线中有超过25个临床前开发项目，预计今后每年将有2-4个项目进入临床开发阶段。随着RNAi技术的安全性、持久性和可及性的不断改善，这一创新疗法有望为更多常见病患者造福。参考资料：
[1] Liver-Directed RNAi Pipeline Programs. Retrieved October 1, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/09/2021-RNAi-Roundtable_Liver-Directed-Programs_FINAL.pdf
[2] Dose-Related and Prolonged Reductions in Blood Pressure with a RNAi Therapeutic Targeting Angiotensinogen in Hypertensive Patients: Interim Results from a Phase 1 Study with Zilebesiran (ALN-AGT01). Retrieved October 1, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/09/OTS2021.Zilebesiran.pdf
[3] Expanding the Reach of RNAi Therapeutics. Retrieved October 1, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/09/OTS2021.CNS-APP.pdf
[4] https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/10/2021-RNAi-Roundtable-CNS_Extrahepatic_FINAL.pdf
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